21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道今年3月，輝瑞宣布擬以430億美元收購(gòu)ADC行業(yè)龍頭Seagen，一度將ADC藥物市場(chǎng)推向了高潮。其實(shí)，自去年底至今，國(guó)內(nèi)外ADC藥物的對(duì)外授權(quán)合作的消息更是重磅頻傳。

(資料圖)

4月3日，映恩生物宣布其2款A(yù)DC藥物以總金額16.7億美元成功授權(quán)給BioNTech；4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫(yī)藥達(dá)成了獨(dú)家許可協(xié)議，獲得在全球（除大中華區(qū)）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化TROP2 ADC藥物GQ1010的權(quán)益。啟德醫(yī)藥將獲得2000萬(wàn)美元的預(yù)付款和10億美元的額外里程碑付款，還將有資格從凈銷(xiāo)售額中獲得從個(gè)位數(shù)到低兩位數(shù)不等的分層版稅。

5月8日，百力司康宣布與衛(wèi)材達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)HER2 ADC新藥BB-1701。根據(jù)合作協(xié)議，百力司康將獲得首付款和里程碑付款，如衛(wèi)材行使戰(zhàn)略合作的選擇權(quán)，百力司康將獲得相應(yīng)的行權(quán)付款，同時(shí)將獲得總計(jì)高達(dá)20億美元的開(kāi)發(fā)與里程碑付款，以及銷(xiāo)售分成，衛(wèi)材會(huì)獲得BB-1701的大中華區(qū)外全球權(quán)益。

而此前，科倫藥業(yè)、樂(lè)普生物、康諾亞生物、石藥集團(tuán)等多家本土企業(yè)將自身ADC相關(guān)權(quán)益成功向海外授權(quán)，且項(xiàng)目金額不斷創(chuàng)新高。這也意味著，ADC風(fēng)口已經(jīng)來(lái)襲，國(guó)產(chǎn)ADC藥物授權(quán)“出海”已然成為趨勢(shì)，從受熱捧的程度來(lái)看，其正成為下一個(gè)PD-1。

作為一種新興治療模式，ADC藥物經(jīng)過(guò)三代技術(shù)變革，近年來(lái)取得了快速的發(fā)展，隨著多款A(yù)DC藥物獲批上市，市場(chǎng)規(guī)模快速增長(zhǎng)。在談及授權(quán)海外的這一動(dòng)作背后的原因時(shí)，康諾亞生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)陳博在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，目前ADC市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)比較激烈，更反映了腫瘤藥物的競(jìng)爭(zhēng)激烈。同時(shí)，腫瘤藥物雖然越來(lái)越多，但是藥物的使用也會(huì)提高耐藥的可能性，這就需要企業(yè)不斷開(kāi)發(fā)藥效更好或者是安全性更高的藥物。

“ADC藥物在很多的靶點(diǎn)上體現(xiàn)出巨大潛力，Biotech企業(yè)的優(yōu)勢(shì)是早期的開(kāi)發(fā)能力、早期的科研能力，但是在臨床資源的布局、商業(yè)銷(xiāo)售能力上與全球化藥企有差別。更大的差別也在日后的臨床銷(xiāo)售上。在國(guó)際層面，除了中國(guó)患者，全球還有眾多患者飽受腫瘤折磨。”陳博指出，除了在中國(guó)推廣，我們也希望更好更安全的藥物走向世界，惠及更多的全球患者，這樣的戰(zhàn)略部署怎么達(dá)到，找到具有雄厚資源的好合作伙伴就變得特別重要。

實(shí)際上，當(dāng)前中國(guó)人口老齡化規(guī)模大、程度深、速度快；同時(shí)，受?chē)?guó)際環(huán)境復(fù)雜演變、國(guó)內(nèi)疫情沖擊等超預(yù)期因素影響，如何推進(jìn)新一輪高水平對(duì)外開(kāi)放，推動(dòng)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展，這期間的機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，國(guó)際間的合作也成為共識(shí)。

國(guó)產(chǎn)ADC乘風(fēng)出海

近年來(lái)，我國(guó)腫瘤診療水平在穩(wěn)步提升，臨床治療方案也逐步趨向精細(xì)化。目前，中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)不少全球首創(chuàng)或同類(lèi)最優(yōu)的真正世界領(lǐng)先的創(chuàng)新療法，包括新的靶點(diǎn)、作用機(jī)制、藥物形式等，為腫瘤治療開(kāi)辟了新的探索領(lǐng)域。而ADC也被認(rèn)為是繼PD-1之后的下一個(gè)“黃金”賽道。

IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2016年-2020年，美國(guó)ADC市場(chǎng)銷(xiāo)售額從3.29億美元增長(zhǎng)至14.7億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)45%。另?yè)?jù)Nature子刊市場(chǎng)預(yù)測(cè)，到2026年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到164億美元。中信證券研報(bào)也顯示，到2026年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò)400億美元。

CIC灼識(shí)咨詢(xún)執(zhí)行董事劉立鶴曾對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，在過(guò)去的一年多時(shí)間中，ADC已成為醫(yī)藥行業(yè)討論最為熱烈的關(guān)鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開(kāi)發(fā)的DS-8201取得了極強(qiáng)的市場(chǎng)表現(xiàn)，僅用3年時(shí)間，在疫情的影響下年銷(xiāo)售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領(lǐng)域覆蓋了HER2陽(yáng)性二三線治療及Her2低表達(dá)人群治療，更準(zhǔn)備進(jìn)一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等其他適應(yīng)癥。在ADC領(lǐng)域的其他大額的交易并購(gòu)、新產(chǎn)品的上市新聞同樣也讓人津津樂(lè)道，各路玩家爭(zhēng)相進(jìn)入，開(kāi)始謀劃布局，以期獲得下一個(gè)重磅產(chǎn)品。

從中國(guó)市場(chǎng)來(lái)看，許多中國(guó)本土創(chuàng)新藥企也在有條不紊地探索ADC領(lǐng)域。

根據(jù)CDE數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)ADC領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展快速，目前在研管線數(shù)量已占到全球近40%；企業(yè)研發(fā)管線目前仍集中于如HER2等經(jīng)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)；聚焦領(lǐng)域基于主要在研靶點(diǎn)和高發(fā)癌種方面，全球管線主要關(guān)注乳腺癌和血液瘤，中國(guó)目前仍聚焦腫瘤，開(kāi)始向自身免疫疾病等拓展。另?yè)?jù)智慧芽新藥情報(bào)庫(kù)檢索顯示，國(guó)內(nèi)159家企業(yè)/機(jī)構(gòu)都在布局ADC這一賽道，涉及藥物數(shù)量高達(dá)318款。

中國(guó)藥企在布局ADC領(lǐng)域有兩種主要形式，一是自研，以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡(jiǎn)單模仿羅氏的T-DM1，不過(guò)，其已經(jīng)終止研發(fā)；后有榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等。另一種是通過(guò)授權(quán)引入，如齊魯制藥的EpCAM免疫毒素（授權(quán)自SesenBio）、新碼生物的ARX788（授權(quán)自Ambrx）、瓴路藥業(yè)的Lonca（授權(quán)自ADC Therapeutics）和華東醫(yī)藥的FRα ADC（授權(quán)自Immunogen）等。

此外，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)加速發(fā)展之際，也使得國(guó)際間的合作愈發(fā)普遍。2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因（SeagenInc.納斯達(dá)克：SGEN）達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗，這也是中國(guó)第一筆對(duì)外授權(quán)的ADC項(xiàng)目，自此之后，開(kāi)啟了國(guó)產(chǎn)ADC海外授權(quán)之路。

而在2022年12月底，科倫藥業(yè)宣布與默沙東達(dá)成了7個(gè)不同在研臨床前ADC候選藥物項(xiàng)目的獨(dú)占許可及合作協(xié)議。交易商務(wù)條款包含1.75億美元不可退還首付款，最高不超過(guò)93億美元的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及產(chǎn)品上市后銷(xiāo)售凈額提成，成為迄今為止由中國(guó)公司獲得的最大生物制藥對(duì)外許可交易之一，也打開(kāi)了適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)、國(guó)際市場(chǎng)拓展的廣闊空間。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，ADC藥物相較于PD-1來(lái)說(shuō)，研發(fā)門(mén)檻更高，對(duì)企業(yè)提出了更高的要求，商業(yè)化價(jià)值也較大。同時(shí)，國(guó)內(nèi)ADC交易數(shù)量逐年增長(zhǎng)，交易價(jià)格受多種因素影響，探尋適合的產(chǎn)品策略是公司管線布局的重中之重。

“中國(guó)創(chuàng)新的發(fā)展與生物科技行業(yè)的崛起，也使得大型跨國(guó)企業(yè)認(rèn)為在中國(guó)是有很多的機(jī)會(huì)可以和外部的合作伙伴攜手。而外部企業(yè)選擇合作伙伴的標(biāo)準(zhǔn)主要有兩方面，一方面，雙方是否擁有相同的價(jià)值觀；另一方面，就是會(huì)看合作伙伴的科學(xué)實(shí)力，看本土企業(yè)能否把科學(xué)變成真正的創(chuàng)新。”上述分析師指出。

風(fēng)光背后仍存挑戰(zhàn)

不過(guò)，要想達(dá)到外部合作伙伴的標(biāo)準(zhǔn)并非易事。以科學(xué)實(shí)力這一指標(biāo)來(lái)看，不少ADC企業(yè)目前依舊面臨不少挑戰(zhàn)。

劉立鶴介紹，藥物開(kāi)發(fā)始終是九死一生的險(xiǎn)途，ADC的復(fù)雜結(jié)構(gòu)更使得研發(fā)與生產(chǎn)面臨諸多挑戰(zhàn)。同時(shí)，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關(guān)注的重點(diǎn)。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優(yōu)勢(shì)非常明顯，但是也因?yàn)槠浒踩苑矫嬖颍@批同時(shí)伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發(fā)難度可見(jiàn)一斑。

在這波全球ADC研發(fā)熱潮中，中國(guó)ADC領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展快速，目前在研管線數(shù)量已占到全球近40%。

“ADC雖不能完全類(lèi)比PD-1，但同樣具有較大商業(yè)化潛力。ADC藥物相較于PD-1來(lái)說(shuō)，研發(fā)門(mén)檻更高，對(duì)企業(yè)提出了更高的要求，同時(shí)商業(yè)化價(jià)值也較大。此外，由于ADC拓展靶點(diǎn)相對(duì)較為容易，基于多種靶點(diǎn)下的潛在適應(yīng)癥相對(duì)較廣，覆蓋目標(biāo)人群較多，商業(yè)化潛力大。”劉立鶴說(shuō)。

這也符合ADC藥物的研發(fā)趨勢(shì)。灼識(shí)咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)分析指出，ADC藥物市場(chǎng)未來(lái)的研發(fā)方向主要圍繞四點(diǎn)：一是，靶點(diǎn)及適應(yīng)癥進(jìn)一步拓展。從適應(yīng)癥角度看，已上市ADC藥物適應(yīng)癥目前平均涵蓋血液瘤和實(shí)體瘤，實(shí)體瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌種。目前處于臨床III期的ADC有望拓展新的血液瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥；從靶點(diǎn)角度看，已上市ADC藥物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶點(diǎn)，雖然目前全球和中國(guó)的ADC管線仍然集中在成熟靶點(diǎn)，但是也逐漸涌現(xiàn)了TIM1、SEZ6等新興靶點(diǎn)的管線；從抗原選擇角度看，逐漸從腫瘤細(xì)胞表面抗原向腫瘤基質(zhì)抗原、 腫瘤脈管系統(tǒng)抗原、驅(qū)動(dòng)癌基因蛋白拓展；

二是，毒性更強(qiáng)副作用更低的毒素。目前臨床或已上市的毒素分為六類(lèi)，其中微管蛋白抑制劑（代表毒素為MMAE）應(yīng)用最為成熟，代表藥物有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、愛(ài)地希、Tivdak、Kadcyla；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（代表毒素為Dxd）為新一代毒素的代表，最具應(yīng)用前景代表藥物有Enhertu、Trodelvy；毒素的毒性和理化特性直接影響ADC對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力，從而影響療效，新型毒素需要具有高細(xì)胞毒性、低免疫原性、高穩(wěn)定性、分子量小、具有修飾的官能團(tuán)的優(yōu)勢(shì)，以便達(dá)到更好的藥物療效。

三是，定點(diǎn)偶聯(lián)提高藥物穩(wěn)定性。偶聯(lián)方式會(huì)影響DAR（drug-antibody ratio，藥物/抗體偶聯(lián)比），即抗體上連接毒素的個(gè)數(shù)；偶聯(lián)方式分為隨機(jī)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。通常來(lái)說(shuō)，隨機(jī)偶聯(lián)選擇性較差，產(chǎn)物中DAR分布廣泛，因此均一性相對(duì)較差，目前上市的ADC產(chǎn)品全部使用隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)；定點(diǎn)偶聯(lián)是當(dāng)下的研發(fā)熱點(diǎn)，但尚未在上市產(chǎn)品中成功應(yīng)用。該技術(shù)有望得到DAR值的均一分布，從而使藥物均一性高、安全性好，以拓寬治療窗口。

四是，可裂解連接子的旁觀者效應(yīng)。連接子主要具有2個(gè)作用，一方面，確保ADC在血液循環(huán)中使細(xì)胞毒素與單抗緊緊連接，另一方面，確保ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞毒素可以有效釋放；連接子可分為不可裂解連接子和可裂解連接子，可裂解連接子是發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng)的前提，進(jìn)而可以殺傷異質(zhì)性腫瘤中的抗原低表達(dá)細(xì)胞，因而成為ADC連接子的主流發(fā)展趨勢(shì)；未來(lái)連接子的設(shè)計(jì)方向包括提高連接子的親水性以降低ADC清除率，增加單個(gè)連接子上有效載荷的數(shù)量以提高藥物效力。

基于此，上述分析師也強(qiáng)調(diào)，新藥研發(fā)難度正逐年提升，主要表現(xiàn)在新藥研發(fā)周期有的長(zhǎng)達(dá)十年，不少藥物的研發(fā)費(fèi)用高達(dá)26億美元，每年最多誕生30-50種新藥，原創(chuàng)新藥僅15個(gè)左右。而面對(duì)患者未被滿(mǎn)足的臨床需求，行業(yè)需要召喚新技術(shù)、新理論、新策略，如此也驅(qū)動(dòng)了技術(shù)的創(chuàng)新。這也說(shuō)明，只有將前沿技術(shù)與經(jīng)典藥物研發(fā)手段相結(jié)合，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，提高藥物研發(fā)成功率，才能助力中國(guó)原始創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)更多的“出海”。

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